让药物作用更精准更有效（开卷知新）

　　制图：沈亦伶

　　对抗疾病，保持健康，是人类生存的永恒主题。服用药物是治疗疾病的有效手段，也是生命科学研究与应用的最前沿。近年来，我国新药创制势头良好，国际竞争力不断增强，越来越多中国创新药在国内外上市，为万千患者点亮健康的希望。

　　制剂可以“发送”药物分子到病灶部位发挥更好的作用。随着药学研究的快速发展，效果更好、尺度极其细微的创新药应运而生，这就是纳米制剂。简单来说，纳米制剂就是借助纳米技术，由原料药和辅料制成的具有纳米结构的药物制剂。

　　大家知道，当一种材料小到纳米尺度，就会产生许多奇妙特性。纳米制剂中，药物颗粒的粒径在1000纳米以下，与普通药物制剂相比，具有明显的尺度效应。药物分子制成纳米制剂后发挥作用的过程和游离状态的药物分子不同，纳米聚集体的药物颗粒与生物膜的作用方式、作用强度以及体内转运过程等均发生改变。与微米级的药物颗粒相比，药物分子从纳米颗粒中的释放会明显加快。这就可能带来不同于以往的药效，显著提高药物的溶解度、生物利用度和病灶靶向性。

　　为制剂“保驾护航”，把药物精准送达作用靶位

　　核酸，包括脱氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA），是生物体内携带和传递遗传信息的关键分子。在新药创制领域，通过对核酸碱基序列进行设计，可以制造出预防、诊断和治疗疾病的新型药物。然而，从核酸到药物的“华丽转身”面临两大障碍：一是核酸进入人体后，好比面临“世界末日”，很容易被体内广泛存在的核酸酶快速降解、清除；二是核酸分子的亲水性和负电性，使其很难通过细胞膜屏障，因而难以到达细胞内的靶点发挥作用。

　　纳米制剂可以突破这两大障碍。2018年，全球第一个小干扰RNA（siRNA）药物上市，在该药物中，核酸被装载在脂质纳米粒中。静脉注射后，这种纳米粒就像一艘运送药物的“诺亚方舟”，保护siRNA免受核酸酶破坏。随后，进入血液的纳米粒被识别为“异物”，由吞噬细胞摄取，并被转运到肝脏进行代谢。这种自然的靶向输送成就了首款siRNA药物，因为它正好要去肝脏发挥药效。近年来，一种新型mRNA（信使RNA）疫苗上市。相似地，该疫苗也是由脂质纳米粒装载和保护。不同的是，这次“诺亚方舟”走的“航线”不同：肌内注射。当纳米粒进入肌肉组织时，可以自动向注射部位附近的淋巴系统转运。进入淋巴后，mRNA分子释放到胞浆，刺激人体免疫系统产生抗体，铸成健康“盾牌”，成就了一款新型疫苗。

　　多名科学家凭借siRNA和mRNA的新药研究，获得诺贝尔生理学或医学奖。如果没有纳米制剂这个得力助手，这些故事也许不会发生。上述成功案例还带动了纳米制剂蓬勃发展，成为当前创新药开发的前沿热点。

　　提高药物的口服吸收率，促进人体康复

　　我们知道，减少排斥反应，对器官移植手术至关重要。科学家也一直在努力解决这个问题，环孢素纳米制剂就是新的尝试。环孢素是从土壤真菌中提取的代谢产物，可以用于器官移植后的抗排斥反应。因其在水中溶解度非常低，提高吸收率就成了这类新药临床应用的一道难关。后来，科学家将环孢素溶解在橄榄油中，用于动物的原位心脏移植，实验获得成功，开启了环孢素纳米口服制剂的研发之路。

　　新药研发得一步一步来，要达到纳米制剂的水平，先要做到微米数量级。第一种上市的环孢素口服自乳化浓缩液，是将环孢素溶于玉米油、油酸聚乙二醇甘油酯与乙醇的混合溶剂中，临用前分散进牛奶、果汁等饮料，可自动乳化成乳剂，乳滴在微米数量级，口服吸收程度从0增加到30%左右，有助于人类器官移植的抗排斥反应。在研发过程中，科学家发现乳滴大小影响吸收，若把乳滴变小后喂给大鼠，其血药浓度就会明显提高，这为纳米制剂的开发开辟了方向。

　　于是，环孢素口服自微乳化浓缩液研制成功。虽然只多一个“微”字，但凭借具有强大乳化作用的表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油，该制剂遇水或胃肠液后，可以快速自动乳化成平均粒径约30纳米的微小乳滴，变身成真正的纳米制剂。本来难以口服吸收的环孢素，吸收度从0增加到不可思议的60%，成为临床应用主流药品，拯救了无数生命。

　　与之相似，在环孢素纳米制剂问世之后，还出现了纳米晶等纳米制剂，使一批水中难溶性药物的口服吸收变成现实，展现出纳米制剂的神奇效果。为什么纳米制剂可以提高口服吸收效果？主要是粒子变小使表面积变大，增加了药物与吸收部位生物膜的接触面积，因此纳米制剂可以携带药物分子跨膜吸收。此外也还有其他原因，正在等待科学家发现。

　　具备“隐身”功能，不良反应少，药物效果好

　　有句俗语叫“是药三分毒”。从新药创制角度来看，这句话道出了降低药物副作用的难度。比如常见的抗肿瘤药阿霉素，经过静脉注射，药物随血液流向全身，在这一过程中，阿霉素对肿瘤组织是良药，对于正常组织就成了“毒药”，可能导致心脏毒性等严重不良反应。另外，由于这种流动性，血液中的药物分子容易很快被降解并排出体外，有效血药浓度保持时间短，不利于临床治疗。

　　纳米制剂可以让更多药物变成“良药”。以纳米载体脂质体为例，它是一种具有双层磷脂膜的囊泡，大小为几百纳米，类似人体细胞膜，对机体很友好。脂质体如果装载上阿霉素，就成了一种有效的抗肿瘤纳米制剂。因为肿瘤部位血管壁不完整，出现了更多、更大的“窗口”，纳米制剂便容易在肿瘤组织中蓄积。而且，肿瘤部位淋巴系统不完整，清除功能下降，进入肿瘤的纳米粒不容易被清除，阿霉素更容易发挥药效。

　　药效时间短的问题，则可通过激活纳米制剂的“隐身”功能来解决。为避免纳米制剂进入血液后被吞噬细胞吞下、转运到代谢器官肝脏，科学家在脂质体表面连接很多聚乙二醇长链分子，形成保护层。由于保护层的亲水、柔软变形特性，人体的吞噬细胞就难以吞下脂质体。这样，修饰过的脂质体可以随血液长时间循环，就像隐形战斗机躲过侦察打击一样，这类脂质体因而被称为隐形脂质体。既能集中进入肿瘤部位，又能“隐身”长时间循环，以阿霉素隐形脂质体为代表的隐形纳米制剂，将实现更多“高效低毒”功能。

　　纳米制剂的更多优异特性还有待发现。未来，更精准、更智能、更高效、更安全的纳米制剂，不仅可以用于疾病的治疗，还会拓展到包括预防、诊断以及康复在内的大健康领域。“诊疗一体化”纳米制剂、集多种治疗手段于一身的多功能纳米制剂、预防和治疗性纳米疫苗等都已在研发中。前沿科学交叉融合步伐加快，研究人员正在综合运用高分子材料、生物信息、人工智能等多种跨学科技术，创制“按时起效、按需起效、精确响应、方便可控”的智能纳米制剂。

　　科技发展越来越快，新药创制还得慢工出细活。每一种药物上市，都是一个跨越数年、十数年甚至数十年的故事。面向人民生命健康，这样的坚持当然是值得的，也是必须的。相信随着基础研究水平和科技创新能力的不断提升，纳米制剂毫厘间的科技创新，将会书写新药创制新的篇章，为人类健康事业作出更大贡献。

　　（作者为中国工程院院士、中国医学科学院学部委员）

　　推荐读物：

　　《纳米粒药物输送系统》：塔苏等编著，王坚成、张强主译；北京大学医学出版社出版。

　　《药用生物纳米材料》：库马尔主编，梁伟等译；科学出版社出版。

　　《纳米技术在药物递送中的应用》：金义光主编；化学工业出版社出版。

　　《纳米生物技术学》：张阳德主编；科学出版社出版。

　　《 人民日报 》（ 2024年09月20日 20 版）